如今，人們正試圖用人工智能模擬人類的長期記憶。但問題是，我們至今仍無法完全解釋人類最基本的記憶機制。

• 一段童年回憶為何能存儲數十年而不消失？

• 我們能否精準刪除某段特定的痛苦回憶？

• 長期記憶背后的分子機制到底是什么？

一般認為，我們人類的長期記憶與電子設備中的數字存儲不同，是通過生物分子開關、突觸與神經環路的動態變化來實現的。這種存儲機制的優雅程度，遠超人類目前所能設計的任何系統。

一、長時程增強現象（LTP）的發現

20世紀70年代，科學家們發現了長時程增強現象（long-term potentiation， LTP）^[1]。科學家們發現，電刺激連接兩個神經元的突觸會導致該連接傳輸信號的能力長期增強。當一個神經元的突觸前膜持續、高頻地向突觸后神經元發送信號時，會導致突觸后神經元的突觸強度增加。這種變化可以持續數小時甚至數天，使得神經元之間的連接更加有效，從而增強信息傳遞的效率和穩定性。

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記憶的形成和存儲，是神經元之間連接強度變化的結果，這種變化被稱為突觸可塑性。LTP等現象表明，神經元之間的連接強度可以通過學習和經驗被增強，從而形成持久的記憶。記憶并非存儲于單個神經元，而是分布在大腦的神經網絡中，這些網絡由神經元及其突觸連接構成，形成了記憶的物理基礎。記憶的編碼、存儲和檢索過程涉及信息元素之間的關聯被加工并編碼為神經元之間的連接強度和突觸結構，最終儲存在分布式的神經網絡中。

由此，LTP被廣泛認為是記憶形成的關鍵過程，不同強度的神經連接網絡被認為是記憶的構成。

二、記憶分子的探索

隨著LTP的發現，新的問題也出現了，長期記憶背后的秘密又是什么呢？

科學家們假設可能存在某些分子，能夠維持突觸水平的長期變化。為此，他們試圖探尋腦內與記憶直接相關的物質的存在——基于突觸可塑性和分子機制，記憶的形成和維持可能依賴于這些特定的分子，這些分子能夠在突觸水平上調控神經信號的傳遞效率。

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2006年的一項研究顯示，阻斷PKMzeta/PKMζ（一種蛋白激酶）可以抹去大鼠對特定地點的記憶^[2]。這一發現引起了廣泛的關注，因為如果阻斷一個分子可以抹去記憶，那么這個分子在記憶維持過程中必定扮演著關鍵角色。在記憶抹去實驗中，阻斷PKMzeta后，大鼠對特定訓練環境的記憶被抹去，這表明PKMzeta在維持這些記憶中起著不可或缺的作用^[2]。

隨后的一系列研究也表明，PKMzeta不僅在大鼠中，而且在其他動物模型中也與記憶的維持密切相關。通過基因敲除和藥物阻斷等方法，科學家們進一步驗證了PKMzeta在記憶維持中的關鍵作用。

然而，這一結論也存在“漏洞”。

首先，PKMzeta的作用時間較短。“這些蛋白質只在突觸中持續幾個小時，在神經元中可能持續幾天”，參與2006年研究的共同作者、紐約州立大學下州健康科學中心的神經學家Todd Sacktor疑惑：“然而我們的記憶可以持續90年，該如何解釋這種差異”？

其次，PKMzeta是在細胞中按需產生的，但它必須定位到正確的突觸。這項研究的另一位作者、紐約大學的神經科學家Andre Fenton指出，每個神經元大約有10 000個突觸，只有少數幾個被加強。特定突觸的加強是這種機制存儲信息的方式，但PKMzeta分子是如何實現這一點的尚不清楚。

三、追溯記憶的本質：PKMzeta與KIBRA的相互作用

18年后，Sacktor、Fenton及其同事2024年在Science Advances雜志上發表的新研究，填補了這些漏洞^[3]。

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這項最新研究表明，PKMzeta與另一種名為KIBRA（一種在腎臟和大腦內表達的適配蛋白）的分子協同發揮作用，KIBRA會附著在學習過程中激活的突觸上，有效地“標記”這些突觸，然后通過與PKMzeta結合，使這些被標記的突觸得到強化。

KIBRA蛋白，即為“kidney and brain expressed adaptor protein”的縮寫，又可稱為WWC1，是一種在人類記憶中起重要作用的突觸后支架蛋白，它被認為是一種“記憶粘合劑”。KIBRA可能以“突觸標記”形式，附著在學習過程中被激活的突觸上，在LTP的誘導階段捕獲PKMzeta并維持其活性，如此確保只有被PKMzeta激活的突觸能夠被加強。

實驗表明，阻斷這兩種分子之間的相互作用，會消除神經元中的LTP并破壞小鼠的空間記憶。這兩種分子的存在時間都很短，但它們的相互作用卻能持續存在。“維持記憶所需的不是PKMzeta，而是PKMzeta與名為KIBRA的靶向分子之間的持續相互作用。”Sacktor說，“如果阻斷PKMzeta與KIBRA的連接，一個月前的記憶就會消失。”他補充說，在這一個月里，特定分子已經被替換了很多次。但是，這種相互作用一旦建立，就會隨著單個分子的不斷補充而長期保持記憶。

這項研究不僅為“定位”提供了思路，還為PKMzeta存在時間問題給出了可能答案。更重要的是，這項研究提示，維持記憶的不是單個PKMzeta分子，而是PKMzeta與KIBRA之間的持續相互作用。其他研究也發現，在人類中，KIBRA基因的不同變體與記憶力的好壞有關，動物實驗中干擾KIBRA則會破壞記憶。借助可視化技術，研究人員發現KIBRA和PKMzeta之間的緊密相互作用在其刺激的突觸中有所增加，這大概就是增強PKMzeta能夠增強記憶的原因。

這些研究結果推動了突觸標記假說的理論發展，但也遭到了一些質疑。

2013年一項研究發現，缺乏PKMzeta的轉基因小鼠仍可以形成長期記憶，因此質疑PKMzeta是否是海馬區突觸可塑性、學習和記憶所必需的^[4]。

對此，Sacktor和Fenton給出了解釋：在從出生起就缺乏PKMzeta的動物體內，存在另一種相關蛋白PKCiota/lambda代替了PKMzeta的工作。在正常動物的突觸中，PKCiota/lambda的數量很少，而且很容易降解，但在缺乏PKMzeta的小鼠中，PKCiota/lambda的數量大大增加。

這項研究還發現，此前證明可以阻斷PKMzeta的抑制肽ZIP也能阻斷PKCiota/lambda。由此也引發了對PKMzeta的新一輪質疑——ZIP似乎并不像最初認為的那樣具有特異性，它被認為可能還會抑制大腦活動。

而很快出現的新證據就打消了這些質疑。研究人員使用了兩種不同的分子來阻斷PKMzeta和KIBRA的相互作用，這兩種阻斷方法都只能阻止PKMzeta附著到KIBRA上，但不能阻止PKCiota/lambda附著到KIBRA上。實驗表明，這兩種阻斷方法都能逆轉正常小鼠的LTP和破壞記憶，但對缺乏PKMzeta的轉基因小鼠的記憶存儲沒有影響。

結果表明，在正常動物體內阻斷PKMzeta會抹去記憶，而阻斷PKCiota/lambda則不會。因此認為，PKCiota/lambda在正常情況下對長期記憶的存儲可能并不那么重要。Fenton和Sacktor認為，PKCiota/lambda是一種進化遺物（evolutionary relic），很久以前曾參與了記憶的進化；而PKMzeta作用更強，因此取代了PKMiota/lambda。但當在實驗動物中敲除PKMzeta基因時，則會用到PKMiota/lambda的補償作用^[5]。

四、記憶研究的未來方向

目前，科學家們還在計劃進一步探索這種相互作用背后的機制，以及神經元上強化的突觸的分布情況。

正如Fenton的猜測：“它們是全部集中在一起，靠近細胞體，還是隨機分布？找到這個問題的答案，也許能為阿爾茨海默病等記憶損傷疾病的治療提供參考。”

Sacktor則表示，作為一名神經學家他已經看到了這項工作對治療的影響：“我越來越看到通過基因療法直接在神經元中植入蛋白質的可能性。而可以消除記憶以治療創傷后應激障礙（PTSD）的藥物，則比較難以想象。”

原文鏈接：

https://www.scientificamerican.com/article/brain-scientists-finally-discover-the-glue-that-makes-memories-stick-for-a/

參考文獻：

1. Bliss， T. V.， & Lomo， T. (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. The Journal of physiology， 232(2)， 331–356. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1973.sp010273

2. Ling， D. S. F.， Benardo， L. S.， & Sacktor， T. C. (2006). Protein kinase Mζ enhances excitatory synaptic transmission by increasing the number of active postsynaptic AMPA receptors. Hippocampus， 16(5)， 443–452. https://doi.org/10.1002/hipo.20171

3. Tsokas， Panayiotis et al. “KIBRA anchoring the action of PKMζ maintains the persistence of memory.” Science advances vol. 10，26 (2024): eadl0030. doi:10.1126/sciadv.adl0030

4. Volk， L.， et al. PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity， learning and memory. Nature 493， 420–423 (2013). https://doi.org/10.1038/nature11802

5. Panayiotis Tsokas，et al. Compensation for PKMζ in long-term potentiation and spatial long-term memory in mutant mice. eLife 5:e14846. https://doi.org/10.7554/eLife.14846

本文來自微信公眾號：追問nextquestion，編譯：憨豆（認知神經科學專業博士），審校＆編輯：王一木